Tauchen Sie ein in die Welt des Bio-3D-Drucks

Dreidimensionales Drucken (3DP), auch bekannt als additive Fertigung, Rapid-Prototyping-Technologie, Freiformtechnologie usw., basiert auf dem Prinzip des diskreten Stapelns unter Verwendung computergestützter Schicht- und Überlagerungsformtechniken. Material wird Schicht für Schicht hinzugefügt, um einen 3D-Körper zu bilden. Seit das Konzept der 3D-Drucktechnologie erstmals 1986 von Charles W. Hull vorgeschlagen wurde, ist der 3D-Druck in alle Lebensbereiche vorgedrungen und hat zu Innovationen geführt, was aufgrund seiner einzigartigen Vorteile in Bezug auf hohe Präzision, personalisierte Fertigung und komplexe Formkonstruktion zu einer globalen Fertigung geführt hat . Branchenwechsel. Der biologische 3D-Druck ist eine Querschnittsanwendung der 3D-Drucktechnologie im Bereich der Biomedizin, die eine wichtige Forschungsbedeutung und Anwendungsperspektiven hat. Mit der 3D-Drucktechnologie können sowohl Standardmodelle als auch maßgeschneiderte chirurgische Stents für Patienten erstellt werden. Der Knochendefekt des Patienten wird mit medizinischen Bildgebungsverfahren wie Computertomographie (CT) oder Kernspinresonanz (MRT) gescannt, um das gewünschte Stentmodell zu erhalten, das dann mit einem dreidimensionalen Drucker gedruckt wird. Dies ist mit herkömmlichen Formtechniken schwierig zu erreichen. In den letzten Jahren wurde die 3D-Drucktechnologie im medizinischen Bereich weit verbreitet, einschließlich kraniofazialer Transplantationen, Kronenrestaurationen, Prothesen, medizinischer Ausrüstung, chirurgischer Modelle, Organdruck, Modellen zur Medikamentenverabreichung, Knochengewebezüchtungs-Stents usw. [1]. Die 3D-Drucktechnologie hat aufgrund ihrer Anpassbarkeit, Struktur- und Porenkontrollierbarkeit und der Fähigkeit, mehrere Materialien zu kombinieren, große Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen. Dieser Trend hat auch viele Erfindungen mit bahnbrechenden Behandlungen und Geräten inspiriert.

Ob sich Biomaterialien drucken lassen oder nicht, hat viel mit den verwendeten 3D-Druckern zu tun. Unterschiedliche Drucker haben unterschiedliche Materialanforderungen. Auf dem Gebiet der Biomedizin werden die hauptsächlich verwendeten Drucker in vier Typen unterteilt: Photocuring Stereo Printing Technology, Fused Deposition Printing Technology, Selective Laser Sintering Technology und Direct Slurry Extrusion Technology.

Schmelzabscheidungs- und direkte Aufschlämmungs-Extrusionstechniken sind zwei häufig verwendete Verfahren zur Herstellung von Gerüsten für Knochengewebezüchtung. Einige direkt gedruckte Pasten sind Polymerlösungen, die mit Wasser oder niedrigsiedenden Lösungsmitteln (Dichlormethan (DCM), Dimethylsulfoxid (DMSO) gemischt werden, einige sind Polymerlösungen, die nach der Extrusion schnell verdunsten, oder einige Hydrogele behalten nach der Extrusion ihre ursprüngliche Struktur bei. Hydrogele, die werden durch dreidimensionales Drucken gebildet können durch thixotropes Verhalten, Temperaturerfassung oder Vernetzung nach der Extrusion in Form gehalten werden Für Schmelzabscheidung und Direktdruck Die Auflösung kann bis zu 25 Mikron in der XY-Ebene und der Schicht betragen Dicke beträgt 200–500 Mikrometer [2].Im Allgemeinen haben diese beiden Methoden Probleme, wenn lange, nicht unterstützteoder scharfkantige Modelle gedruckt werden.Die Filamente haben nicht genug Festigkeit, um sich sofort selbst zu stützen,sodass es zu einem Durchhängen oder vollständigen Kollabieren kommt Um dieses Problem zu lösen, wird manchmal das Füllmaterial während des Druckvorgangs hinzugefügt, nachdem der Druck abgeschlossen ist, es wird in einem Lösungsmittel gelöst oder bei hoher Temperatur kalziniert.

Die partikelschmelzende 3D-Drucktechnologie ist im industriellen Prototyping weit verbreitet, einschließlich der selektiven Lasersinter-Abscheidungstechnologie und der Partikeladhäsionstechnologie, die nicht nur Polymere, Keramiken, Metalle und deren Verbundstoffe druckt, sondern ihnen auch eine einzigartige oder komplizierte Struktur verleiht. Beim selektiven Lasersintern wird ein Laser mit einer bestimmten Ausrichtung verwendet, um die Polymer- oder Metallpartikel über ihren Schmelzpunkt zu bringen, wodurch die Partikel zusammengeschmolzen werden. Der Laserstrahl wird gemäß dem Computermodell geschichtet, und die Partikel werden von oben geschmolzen, und dieser Schritt wird wiederholt, um das Endergebnis zu erzielen [3]. Die selektive Lasertechnologie ist langsamer zu bauen, teurer und erfordert den Einsatz einer großen Materialmenge, aber ihre Fähigkeit, mehrere Materialien auf einer einzigen Werkzeugmaschine zu formen, macht sie in vielen Fertigungsbereichen immer noch zu einem Hit. Die Partikelbindungstechnologie ist auch als ungerichtete Lasersintertechnologie bekannt und ihr Hauptprinzip ähnelt der selektiven Lasersintertechnologie. Im Gegensatz zum Laserschmelzen von Partikeln verwendet die Partikelbindungstechnik jedoch eine flüssige Bindemittellösung, um die Partikel zu binden und dann durch Hochtemperaturkalzinierung einen dreidimensionalen Feststoff zu erhalten. Selektive Lasersintertechniken und Partikeladhäsionstechniken wurden in der Hartgewebezüchtung wie Orthopädie oder Oralchirurgie verwendet.

Stereolithographie ist der Prozess der Bildung von ultraviolettem Licht oder Laserlicht durch ein photopolymerisierbares flüssiges Polymer, um einen einzigen starren Polymerfilm zu bilden. Nach der Polymerisation wird das Substrat in die Lösung abgesenkt, damit ein neues Harz über die bedruckte Oberfläche fließen und darüber polymerisieren kann. Unter allen Drucktechnologien hat die Stereolithographie die höchste Auflösung, die traditionelle Stereolithographie erreicht eine Auflösung von 25 Mikrometern, während die Stereolithographie im Mikromaßstab und die hochpräzise Stereolithographie eine Auflösung von einem Mikrometer haben [4] ]. Aufgrund der Stereolithographie kann es jedoch nur unter ultraviolettem Licht vernetzt werden, verlängert die Nachformeigenschaften, hat keine geeigneten mechanischen Eigenschaften, das Harz wird am Ende leicht blockiert und vor allem fehlen relevante biologische Phasen, die für die Stereolithographie verwendet werden können . Kapazitive und biologisch abbaubare Materialien lassen ihm im medizinischen Bereich wenig Raum für Entwicklungen. In den letzten Jahren hat die Entdeckung einiger natürlicher oder synthetischer vernetzbarer Biomaterialien jedoch große Möglichkeiten für die Anwendung der Stereolithographie im Bereich der Gewebezüchtung geschaffen [5].

Abbildung 1 Wie man ein Ohr druckt [6]

In den letzten zehn Jahren hat sich die 3D-Drucktechnologie rasant weiterentwickelt, wodurch sie auch in vielen neuen Bereichen angewendet werden konnte, und sie hat die Aufmerksamkeit der medizinischen Geräte und der Gewebezüchtung auf sich gezogen. Da der 3D-Druck in kurzer Zeit und zu geringen Kosten spezifische medizinische Produkte für Patienten maßschneidern kann, bietet dies der 3D-Drucktechnologie auch große Entwicklungsperspektiven im zukünftigen Zeitalter der persönlichen Medizin. Gegenwärtig gibt es viele biologische Materialien, um Scaffolds für Knochengewebezüchtung oder andere medizinische Produkte mittels dreidimensionalem Druck herzustellen. In dieser Sitzung geben wir einen Überblick über die für verschiedene Drucktechnologien erforderlichen Materialeigenschaften und beleuchten die verwendeten Biomaterialien sowie deren Vor- und Nachteile.

Biomedizinische aktive Keramiken sind ideal für bionische Knochenreparaturmaterialien, indem sie die Mineralphase, Struktur und mechanischen Eigenschaften des natürlichen Knochens simulieren. Derzeit ist es schwierig, keramische Materialien direkt mit 3D-Druckern zu drucken, da flüssige keramische Materialien nur in geringer Anzahl vorhanden sind und ihr Schmelzpunkt weit außerhalb des Bereichs liegt, dem der Schmelzschichtdruck standhalten kann. Darüber hinaus sind keramische Materialien aufgrund ihrer fehlenden lichtempfindlichen Eigenschaften nicht für die photohärtende dreidimensionale Drucktechnologie geeignet. Es ist auch schwierig, eine hochdichte und poröse Struktur unter Verwendung eines selektiven Lasersinter-Drucksystems zu drucken. Die Direktextrusions-3D-Drucktechnologie ist derzeit das vielversprechendste Verfahren zum Drucken keramischer Materialien. Keramikpulver muss eine geeignete Partikelgröße (normalerweise 10-150 Mikron) und eine geeignete Bindungslösung haben, um es einfach zu drucken. Formteil [7].

Hydroxyapatit-Pulver wird häufig im dreidimensionalen Druck verwendet, was mit der großen Menge an Calciumphosphat in seiner Mineralphase zusammenhängt. Die Polyacryllösung wurde Schicht für Schicht auf das HA-Pulver gesputtert, gefolgt von Sintern, um den Härtungsprozess abzuschließen, so dass wir eine Hydroxyapatit-Kopplung erhielten. Durch das Sintern kann seine Druckfestigkeit (0,5–12 MPa) die Mindestanforderungen an menschliche Spongiosa erfüllen. Es wurde in ein Mausmodell transplantiert, und nach 8 Wochen begann die Knochenneubildung am Rand des Stents, und Osteoide und Blutgefäße wuchsen hinein. Trotz der hervorragenden Leistung des künstlichen Knochengerüsts ist es jedoch noch weit vom klinischen Anwendungsstandard entfernt [8]. Bioglas ist eine Ansammlung von Silikaten, in denen die inneren Moleküle zufällig angeordnet sind. Die Bestandteile des Materials können sich mit Bestandteilen des lebenden Körpers austauschen oder mit diesen reagieren, um eine mit dem Organismus selbst verträgliche Substanz zu bilden. Die Forscher führten eine Reihe von Studien zu bioaktivem Glas durch Zell- und Tierversuche durch und stellten fest, dass Bioglas eine überlegene Selbstabbaubarkeit aufweist und sein Ionenprodukt die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten verbessern und die Expression von osteogenen Genen aktivieren kann. Um tumorbedingte Knochendefekterkrankungen wirksam zu behandeln, stellten Lu et al. [9] zunächst mit magnetischen Nanopartikeln modifiziertes mesoporöses Bioglas her und mischten es mit Chitosan, um ein poröses Verbundgerüst herzustellen. Das Verbundgerüst hat gute Knochenregenerations- und photothermische Therapiefunktionen und einen großen Anwendungswert bei der Behandlung von tumorbedingten Knochendefekten.

Abbildung 2 Superelastischer künstlicher Knochen [10]

Medizinische Polymerdruckmaterialien haben hervorragende Verarbeitungseigenschaften, können auf eine Vielzahl von Druckmodi angewendet werden und weisen eine gute Biokompatibilität und Abbaubarkeit auf, was sie zur wichtigsten Kraft im 3D-Druck von Biomaterialien macht. Unterschiedliche Drucktechniken erfordern die Einstellung unterschiedlicher Materialdruckparameter. Zum Beispiel verwendet der Schmelzschichtungsdruck ein thermoplastisches Polymermaterial, das bedruckt werden kann, indem das Rohmaterial einfach in eine Filamentform gezogen wird, aber sein Durchmesser beträgt normalerweise etwa 1,75 mm, und es hat eine schnelle Umwandlungseigenschaft in fester Lösung, um dies sicherzustellen wird gequetscht. Es schmilzt schnell vor dem Auslaufen und kann nach der Extrusion schnell abgekühlt werden. Die dreidimensionale Drucktechnologie mit Lichthärtung erfordert, dass die Aufschlämmung in einem flüssigen Zustand ist und lichtempfindliche Eigenschaften hat.

Gegenwärtig sind die am häufigsten verwendeten Polymermaterialien für den dreidimensionalen Druck abbaubare aliphatische Polyestermaterialien, wie Polymilchsäure (PLA) und Polycaprolacton (PCL). Polycaprolacton ist ein halbkristallines Polymer, das einst bis zum Aufstieg der Gewebezüchtung und des 3D-Drucks aufgegeben wurde, und PCL befindet sich wieder auf der historischen Bühne. Polycaprolacton hat hervorragende rheologische Eigenschaften und viskoelastische Eigenschaften beim Erhitzen, was es zu einem der wichtigsten Materialien für Drucker auf Basis von Schmelzabscheidung macht. Polycaprolacton ist im Körper bis zu sechs Monate stabil, gefolgt von einem allmählichen Abbau, und Nebenprodukte sind ungiftig und für den menschlichen Körper harmlos. Polymilchsäure ist ein linearer thermoplastischer aliphatischer Polyester mit guter Biokompatibilität und biologischer Abbaubarkeit. Da der Abbau von Polymilchsäure jedoch durch Hydrolyse von Esterbindungen erreicht wird, bewirkt die Freisetzung von Milchsäure eine Abnahme des pH-Werts in der umgebenden Körperflüssigkeitsumgebung. Diese sauren Nebenprodukte sind anfällig für Gewebeentzündungen und Zelltod. Um dieses Problem zu lösen, kombinierten die Forscher Polymilchsäure mit Biokeramiken, um Verbundgerüste herzustellen, um ihre Bioreaktivität zu verbessern und die Bildung saurer Umgebungen zu verhindern. Ion et al. [11] verwendeten eine 3D-Drucktechnik, um eine neuartige Verbundstruktur aus Apatit-Wollastonit/Polymilchsäure (AW/PLA) herzustellen, die den Eigenschaften von kortikalem und spongiösem Knochen entspricht. Die Ergebnisse von In-vitro-Zellexperimenten zeigten, dass ein zusammengesetztes AW/PLA-Gerüst die Proliferation und osteogene Differenzierung von aus Rattenknochenmark stammenden mesenchymalen Stammzellen wirksam fördern kann. Im Rattenschädeldefektmodell zeigte das Kompositgerüst eine gute Osseointegration und die Fähigkeit, neue Knochenbildung zu fördern.

Neben PLA und PCL ist Polypropylen (PPF) eines der am besten untersuchten biologisch abbaubaren und photovernetzbaren Polymermaterialien in der Photohärtung. Üblicherweise wird die gedruckte Paste mit Diethylfumarat-DEF-Lösemittel gemischt, und es wird auch ein Photoinitiator hinzugefügt. Die Viskosität der Lösung und das Verhältnis von PPF zu DEF haben einen großen Einfluss auf den Druckprozess und die mechanischen Eigenschaften des Stents. Polyetheretherketon (PEEK) kann aufgrund seines Schmelzpunktes von 350 °C nur durch selektives Lasersinterdruckverfahren geformt werden. Der hohe Schmelzpunkt verleiht PEEK jedoch auch Hitzebeständigkeit, was es während der Hochtemperatur-Dampfsterilisation stabil macht. Als biologisches Material fehlt PPEK jedoch die Osseointegration, die für das Tissue Engineering günstig ist, und es kann nicht gut mit natürlichem Knochen kombiniert werden, sodass es leicht zu Abstoßungsreaktionen kommen kann und der Preis hoch ist [12].

Ein Hydrogel ist ein Polymer, das durch chemisches Vernetzen oder physikalisches Vernetzen eines wasserlöslichen Polymers gebildet wird, eine dreidimensionale vernetzte Netzwerkstruktur aufweist und auch selbst eine große Menge Wasser enthält. Das Hydrogel hat die Eigenschaften einstellbarer Festigkeit, Abbaubarkeit, funktioneller Modifikation usw. und kann als weiches Material verwendet werden, um die Mikroumgebung der extrazellulären Matrix nachzuahmen, wodurch das Hydrogel breite Anwendungsperspektiven im medizinischen Bereich hat. Es kann zur Herstellung von zwei- oder dreidimensionalen Gewebezüchtungsgerüsten und zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln verwendet werden. Üblicherweise verwendete dreidimensional gedruckte Hydrogelpasten werden hauptsächlich in drei Kategorien eingeteilt: Eine wird aus natürlichen Polymeren hergestellt, wie Alginat, Agar, Gelatine, Zellulose, Kollagen, Seidenfibroin, Hyaluronsäure usw. Eine Art wird aus synthetischen Polymeren wie z B. Polyacrylamid, Polyurethan, Polyethylenglycol usw.; die andere ist eine zusammengesetzte Aufschlämmung auf Hydrogelbasis, die aus einem synthetischen Polymer und einem natürlichen Polymer besteht.

Unter den wasserlöslichen synthetischen Polymeren ist medizinischer Polyvinylalkohol (PVA) auf dem Gebiet der Gewebezüchtung weit verbreitet. PVA hat eine gute Biokompatibilität, ist ungiftig und leicht abbaubar, kann bei 95 °C in Wasser gelöst werden, bildet ein Gel und hat eine hohe Viskosität. Zhang et al. [13] stellten MBG/PVA-Verbundgerüste mit miteinander verbundenen Poren her. Die Zugabe von PVA verbesserte die Zähigkeit der Materialien erheblich. Tierexperimente unter Verwendung eines Rattenschädel-Knochendefektmodells zeigten auch, dass das MBG/PVA-Gerüst eine hervorragende osteoinduktive Aktivität aufweist und die Knochenneubildung und Angiogenese am Knochendefekt fördert.

Derzeit gibt es viele Experimente, bei denen Zellen mit 3D-gedruckten Bioscaffolds kokultiviert werden. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Zellen auf einer Vielzahl von dreidimensionalen Gerüsten überleben können und besser sind als gewöhnliche zweidimensionale Kulturen. Dies ist jedoch nur ein zweidimensionaler Effekt von Zellen und Materialien und platziert Zellen nicht direkt im Drucksystem. Das direkte Mischen von Zellen mit der Paste zum Drucken als neue Idee hat auch breite Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen. Natürliche Hydrogele haben eine gute Zytokompatibilität. Seine Zusammensetzung ist der extrazellulären Matrix ähnlich, und seine Fähigkeit, an Proteinen und Zellen auf der Oberfläche zu haften, ist schwach, und es beeinflusst den Stoffwechselprozess von Zellen kaum. Es kann Zellen umhüllen, Nährstoffe transportieren und Metaboliten absondern. Andreaet al. [14] testeten Bio-Tinten-Formulierungen von Typ-I-Kollagen und Hyaluronsäure in unterschiedlichen Anteilen und bestimmten eine optimale Formulierung, die Bioprinting ermöglicht und gleichzeitig die biologische Aktivität unterstützt und native Zell-Matrix-Wechselwirkungen unterstützt. . Sie wendeten die Formulierung auf die Konstruktion von 3D-Lebergewebe an, das menschliche primäre Hepatozyten und hepatische Sternzellen enthielt, und testeten die Wirkung von Paracetamol, einem häufigen Lebergift. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination aus Methylmethacrylat-Kollagen und Thiol-Hyaluronsäure eine einfache, druckbare Bio-Tinte erzeugt, die das Wachstum mesenchymaler Zellen reguliert und Medikamente behandelt. Habe die richtige Reaktion.

Abbildung 3 Zell-Bioprinting

Die dreidimensionale Drucktechnologie hat große Anwendungsaussichten, aber es gibt noch viele Probleme, die als Hauptmitglieder des biomedizinischen Bereichs gelöst werden müssen. Eines der Probleme liegt in den Einschränkungen der eigenen Fähigkeiten des 3D-Druckers. Obwohl seine Druckgeschwindigkeit und Druckgenauigkeit stark verbessert wurden, kann er in vielen Fällen immer noch nicht das beste Niveau erreichen. Ein weiteres großes Problem sind die Grenzen alternativer Biomaterialien. Obwohl viele bedruckbare Materialien ihre eigenen Vorteile haben, müssen die für die Transplantation verwendeten Materialien den Anforderungen der physiologischen Bedingungen entsprechen und eine gute Reaktion auf den menschlichen Körper aufweisen. Im Allgemeinen erfordern ideale orthopädische Materialien die folgenden Eigenschaften: (1) Bedruckbarkeit, (2) Biokompatibilität, (3) hervorragende mechanische Eigenschaften, (4) gute Abbaubarkeit und (5) Nebenprodukte. Ungiftig und abbaubar, (6) gute gewebebiomimetische Eigenschaften. Unterschiedliche Druckertypen haben unterschiedliche Materialanforderungen, und diese Eigenschaften sind manchmal nur schwer vollständig zu erfüllen. Zum Beispiel ist bei der Knochengewebezüchtung einerseits ein hochfestes Gerüstmaterial erforderlich, um dem Wachstum und der Belastung durch Osteoblasten standzuhalten, aber dies verursacht auch ein Problem der Schwierigkeit beim Gerüstabbau. Einige weiche Materialien mit geringer Festigkeit sind leicht zu drucken und werden leicht abgebaut, aber sie können nicht auf tragende Teile aufgetragen werden. Im Allgemeinen werden im Bereich der Knochen- und Knorpelreparatur aufgrund ihrer eigenen Härte und natürlichen Knochennähe dreidimensional gedruckte Pasten verwendet. Grundsätzlich besteht die Wahl von Biomaterialien darin, ihre Leistung auszugleichen, um das gewünschte Material zu erzielen.

Polymer-Bioschlamm wurde ausgiebig untersucht, insbesondere für kostengünstige Elastomere wie PLA und PCL. Diese Materialien haben eine ausgezeichnete Biokompatibilität und mechanische Eigenschaften und werden weithin als Substratmaterialien verwendet. Darüber hinaus sollte in der zukünftigen Forschung auf die Abbaubarkeit, Sprödigkeit und Zytokompatibilität von Polymermaterialien geachtet werden. Keramische Materialien wie HA und β-TCP galten traditionell als ideale Materialien für Hartgewebe-Engineering-Gerüste und werden nun zunehmend bei der Untersuchung von Keramik- und Polymerverbundwerkstoffen verwendet. Die Zugabe von keramischen Materialien kann verbessert werden. Die Stärke des Stents und die biologischen Eigenschaften des Verbundwerkstoffs. Die Entwicklung des Hydrogel-Bioschlamms und des Drucksystems hat uns dem Drucken von multifunktionalen, auf Zellen montierten Modellsystemen näher gebracht, und wir haben gehofft, dass das Drucken von Organen eines Tages realisiert wird. Dieser Prozess hat mit der Untersuchung der Aufschlämmung von supramolekularen Hydrogelen begonnen. Wenn schließlich die 3D-Drucktechnologie im medizinischen Bereich angewendet werden soll, sind die Durchführung der Massenproduktion, die Qualitätskontrolle und die Überwindung von Managementhindernissen alles Probleme, die gelöst werden müssen. Obwohl die Frontstraße lang und lang ist, wird der 3D-Druck irgendwann im Bereich der Gewebezüchtung und Medizin glänzen!

Bezug

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